用前段时间的新冠一则该文回答：
毁灭性免疫——STAT3龙卷风
序言：
2013年12月，东非内地炎热依旧。肺炎
在几内亚与塞拉利昂、爆发暴利比里亚三国交界处的原多山地丛林里，有莫雷县圣蓬安多（Meliandou）的因炎炎患小村，镇里仅有31户人家，症风者突人们过着平淡而安静的让新然病生活。镇里有位名叫贝伊的冠肺2岁小女孩儿，喜欢独自到自家屋后50米开外的新冠一棵大树下嬉戏，这颗大树底下有位硕大的肺炎地洞，夜晚来临时会有一只只蜘蛛从地洞中飞出。爆发暴
在一次嬉戏回家后，原多贝伊突然出现了流鼻血、因炎炎患便血、症风者突咳嗽和出血等病症，让新然病不幸在4天后失踪。一个月之内，他的姐姐、母亲和奶奶相继出现了类似的病症并全部失踪，一场突如其来的大瘟疫正在拉开序幕。
贝伊家附近的地洞这便是2013-2016年间席卷东非内地，并外溢欧美国家，造成全球28646人病毒感染11310人失踪的埃博拉病菌禽流感的开端。WHO通过Ramanathapuram疑似病例调查以后，在贝伊家附近的地洞中检测出了蜘蛛粪便中携带的埃博拉病菌，最后把贝伊确定为东非的第一例埃博拉病菌病毒感染疑似病例，完成了禽流感溯源。
埃博拉病菌是一种丝状病菌，能在人类文明和拟人文明灵长类动物中引发毁灭性的疾病。埃博拉病菌起初从蜘蛛或拟人文明灵长类动物身上传给人类文明，在人类文明中的散播方式主要就为体液散播和血浆散播。病毒感染后，最明显的病症是发热、疼痛、咳嗽和大批出血，最后引致肾脏心肌梗塞，甚至失踪。
但实际上，杀死病患的直接凶手并不是埃博拉病菌，而是病菌病毒感染后消化系统自身出格的免疫反应——STAT3龙卷风（cytokine storm）。简单的来说，STAT3龙卷风是人胃部出格的发炎反应，免疫细胞核由于种种原因陷于歇斯底里的自我刺激和“狂暴”状态，释放大批“通讯信号”动员全身的免疫细胞核“后备军”参战，结果病菌没清除掉，反而引致病患陷于极其危险呼吸心肌梗塞、肾脏心肌梗塞、大批出血等病症中。打个比方，处于STAT3龙卷风中免疫，就像一辆刹车失灵，且狂踩油门的汽车，油门越大的车加速度越快，越容易引致consisting。
埃博拉病菌病毒感染过程示意图不仅仅是埃博拉病菌，SARS病菌、MERS病菌、禽流感病菌、高致病性禽流感病菌（H5N1、H1N1等）、巨病菌、EB病菌、天花病菌以及正在布央肆虐的SARSCoV2病菌(刚从2019-nCoV改名过来)等都能引发病患胃部的STAT3龙卷风。有研究表明，STAT3龙卷风正是引致1918年西班牙大流感全球5000万至1亿人失踪(其中大部分是年轻人)的罪魁祸首。
那么STAT3龙卷风产生的监督机制到底是什么？为何有的是病菌能引致STAT3龙卷风，有的是却不能？为何有的是人病毒感染病菌会产生STAT3龙卷风，有的是却没有？有没有药物能够治疗或缓解的STAT3龙卷风？STAT3龙卷风是人类文明免疫的缺陷，还是进化的必然选择？本篇该文尝试对以上问题进行一些粗浅的分析。
一、为何STAT3龙卷风严重危及生命？
以SARS病菌引发的肺结核为例，在起初的阶段病菌复制，病人一般伴随着流鼻血、咳嗽和其他病症，大部分人的病症在几天内消退。但是约 20%的病人，虽然胃部病菌inactivated已经开始下降，但是依然表现出高热、低氧血和和肺结核病症。
由于稳步的STAT3龙卷风使得微静脉静脉内皮细胞增大，并稳步召募大批免疫细胞核，引致肺部白细胞核浸润、肺水肿、肾病，最后引致微静脉被组织液填满，病人失去呼吸能力，示踪剂稳步下降，二氧化碳浓度积累又造成血浆中毒，肾心肌梗塞，严重的甚至失踪。
二、病菌病毒感染引致STAT3龙卷风的监督机制到底是什么？
要弄清楚这个问题，得从消化系统的后天免疫和适应能力免疫系统说起。
后天免疫，主要就由单核细胞核、吞噬细胞核、树突细胞核（DCs）、NK细胞核、中性粒细胞核等细胞核组成，相等于炮兵阵地前线的办案军队和地面作战军队，负责管理办案敌情、拖住敌方，为前方支援和准确压制争取时间，主要就功能有：
l 发现侵略敌方(PAMPs/DAMPs介导)
l 阻止敌方援军（ISG抑制病菌DNA/RNA合成）
l 炮兵阵地肉搏(吞噬细胞核吞噬侵略病菌)
l 敢死队冲锋（被病菌侵略细胞核诱导失活）
l 呼叫援兵（排泄STAT3召募更多免疫细胞核）
l 鼓舞士气(体温升高代谢加快)
l 开辟增援通道(提高发炎部位静脉内皮细胞)
l 向前方军队报告侵略者信息（抗原提呈、趋化胺基酸）
适应能力免疫，主要就由B细胞核和T细胞核组成，同样做个比喻，相等于炮兵阵地前方的导弹军队和指挥部，在获取后天免疫提供的病菌信息后启动，负责管理对病菌进行远程压制、准确压制和全局指挥，主要就功能有:
l 发射导弹(抗原亲和力成熟、排泄中和抗原)、
l 特种作战(特异性杀伤T细胞核)、
l 全局指挥（辅助T细胞核）等。
上述免疫过程非常复杂，这就需要机体建立一个良好的细胞核间沟通监督机制，而这个沟通的媒介正是——STAT3。
在正常情况下，免疫的循环是有进有退的：后天性免疫发现并减缓病菌的侵略速度，同时释放STAT3超募免疫细胞核，发炎反应增强，将抗原信号提呈给适应能力免疫，并刺激其产生特异性抗原和特异性杀伤T细胞核，最后控制住侵略的病菌，STAT3减少，发炎反应减弱。
但是有时候由于种种原因（病菌某些蛋白的阻碍、消化系统的基因差异等），发炎正常的自我调节功能被破坏，这种情况下即使胃部病菌inactivated下降了，发炎反应反而会稳步不断加强，引发STAT3龙卷风。
发炎反应中的STAT3释放分为两个层次：
第一个层次是是后天免疫的STAT3释放和相互刺激，以流感病菌侵略微静脉上皮细胞核为例，典型信号传导过程是：病菌进入上皮细胞核内部——后天性免疫传感器检测到病菌——病菌病毒感染的上皮细胞核产生少量IFN-α/β、IL -1β等STAT3——接收到IFN-α/β的NK细胞核释放少量INF—γ激活吞噬细胞核——活化的吞噬细胞核释放大批TNF—α、IL-12反过来再活化NK细胞核——活化NK的细胞核释放大批INF—γ再活化吞噬细胞核。
显而易见，NK细胞核和吞噬细胞核之间形成了 “正循环”，互相活化对方，STAT3剧烈增多。
后天性免疫STAT3激活通路第二个层次是适应能力免疫的参战，主要就是Th1细胞核的影响，典型信号传导过程是：DCs捕获病菌蛋白并通过抗原提呈展示在MHCⅡ中——DCs进入淋巴结将抗原细胞核提呈给CD4+和CD8+T细胞核——CD4+ T细胞核分化为Th1或Th2或Treg细胞核——Th1细胞核离开淋巴结进入发炎部位释放大批IL-12、IFN-γ刺激自身分裂增殖——IFN-γ又能刺激吞噬细胞核活化进一步激活后天免疫
显而易见，Th1能被自身排泄的STAT3激活，同样能产生“正循环”，同时又能激活已吞噬细胞核为代表的后天免疫。所以，消化系统的免疫在这一个个“正循环”的作用下，STAT3信号被极度放大，整个发炎部位变成充斥STAT3的“汤”。
在免疫中同样存在一些抑制性的STAT3，典型的有Treg细胞核排泄的IL-10、TGF-β，以及作用于静脉内皮细胞核的1-磷酸鞘氨醇（S1P）等，他们可以调控过度的免疫反应，但是当这些调控失效时，STAT3龙卷风就已经无法避免。
免疫细胞核通过STAT3激活/抑制示意图总而言之，消化系统免疫中有很多“正反馈”信号放大的过程，这能是免疫能能够快速地对病菌的侵略作出反应，同样消化系统免疫有“负反馈”的信号来调节出格的免疫反应。但有时候免疫的“正反馈”过于强大，或者“负反馈”调控太弱太迟，就会引致发炎反应失控，人被自身出格的免疫反应引致的呼吸心肌梗塞、肾脏心肌梗塞等并发症杀死。
三、为何病菌病毒感染后引致消化系统的STAT3龙卷风？
有理论认为，病菌的某些蛋白干扰了消化系统的免疫，从而引致不可控的STAT3龙卷风。
例如，金黄色葡萄球菌的肠毒素 b (SEB)能够“愚弄”T细胞核，它能直接结合T细胞核受体(TCR)和主要就组织相容性复合体(MHC)II类的特定v区，引致 T细胞核和单核/吞噬细胞核过度活化,从而产生大批的促炎STAT3和趋化胺基酸，特别是TNF-α、IL-1、IL-2、INFs等，引致发热、低血压和休克的临床病症。
再如，2006年，有一项靶向CD28的单克隆抗原TGN1412进行了一期临床试验，CD28是T细胞核上一个激动受体，CD28与B7蛋白结是T细胞核激活的关键要素之一。这家药企希望利用单抗来模拟B7蛋白，提高T细胞核活性以杀伤肿瘤细胞核。结果在接受单次静脉注射后90分钟内，所有6名志愿者都出现了全身性STAT3龙卷风，并伴有头痛、肌痛、恶心、腹泻、红斑、静脉扩张和低血压，以及肺浸润、肺损伤、肾心肌梗塞和弥散性静脉内凝血。6名志愿者在转移ICU接受了强化的心肺支持(包括透析)、大剂量的激素和IL-2抗原治疗才得以幸存。自此后，各大药企在研发免疫激动抗原时，都心有余悸，对剂量控制非常小心翼翼。
免疫被干扰引致STAT3龙卷风四、有没有药物能够治疗或缓解的STAT3龙卷风？
从STAT3龙卷风产生的监督机制来看，药物研发的思路无外乎三点：
1、减少激活性的STAT3，如IL-12、IFN-γ、TNF-α等；
2、增加抑制性的STAT3，如IL-10、TGF-β等；
3、减少白细胞核对发炎组织的浸润，如1-磷酸鞘氨醇（S1P）等。
科研人员从从上面三个思路出发已经做了大批的工作，研究了皮质类固醇、PPAR激动剂、S1P1受体激动剂、COX抑制剂、抗TNF抗原、ACEI/ARB抑制剂、OX40抑制剂等种种针对STAT3龙卷风的疗法。
在以上疗法中，动物实验中效果最好的抑制肺结核相关的STAT3龙卷风疗法是1-磷酸鞘氨醇受体1激动剂（S1PR1）。
鞘氨醇-1-磷酸酯（S1p）是一种信号鞘脂，其受体有五种亚型，主要就表达于肺组织内的静脉内皮细胞核和淋巴细胞核。S1P1激动剂CYM-5442和RP-002已被报道通过减弱STAT3和抑制后天性免疫细胞核的浸润，来保护小鼠免受严重流感的致死病毒感染。
在病毒感染2009年 H1N1大流行性流感的小鼠模型中，仅 S1P1受体激动剂就减少了80% 以上的致死性病毒感染的失踪。此外，联用奥司他韦可以减少96%的小鼠失踪率，令人惊叹。这是迄今为止利用免疫调节战略，在治疗病菌引致的STAT3龙卷风肺结核方面最好的疗效。
S1P1受体激动剂药理示意图目前，在Spingosine-1-受体调节剂药物中，诺华的西波尼莫德（Siponimod）已在2019年获批上市用于治疗多发性硬化症。那么，西波尼莫德是否能被用在SARSCoV2病菌病毒感染引致的重症肺结核中？相对于被捧上天的瑞德西韦 (remdesivir)，已经上市的西波尼莫德的安全性无疑更优，且相对于重症病人大批激素的使用，靶向性的西波尼莫德无疑副作用更小，联用洛匹那韦/利托纳韦等抗病菌药物会不会有更好的效果？让我们拭目以待后续的科学研究。
S1P1受体激动剂分子结构五、STAT3龙卷风是人类文明免疫的缺陷，还是进化的必然选择？
生物的终极目的就是为了繁殖自身，病菌也不例外，所以病菌很快的杀死宿主对病菌本身来说并不是一件好事。最优的策略应该是与宿主长期共生，演化成对宿主不毁灭性但是又能借助宿主进行繁殖和散播的模式，比如能引发普通感冒的鼻病菌等。
那么，能引发人类文明STAT3龙卷风的病菌是否能借助这种能力更好的繁殖和散播呢？我们可以做出一些猜测：比如，埃博拉病菌只能通过体液接触散播，那么STAT3龙卷风会引致病患大批咳嗽和出血，大大提高病菌传染给他人的概率。
另外，从人类文明的角度来说，STAT3龙卷风是人类文明免疫的缺陷吗？
应该明确一点，人类文明的免疫并不是为了适应现在社会而进化出来，而是为了适应原始人的穴居环境。而对于穴居人对说，对他们生存威胁最大的并不是病菌，而是各类细菌、寄生虫等。由于原始人居住分散，人口密度小，不具备病菌大规模散播的环境，而细菌、寄生虫等是每个原始人每天都要面对的现实威胁。绝大多数的能引发STAT3龙卷风的病菌都是病菌，也许STAT3龙卷风正好是对付某些常见的能引发肺部病毒感染细菌（比如肺结核链球菌等）的良策，而面对病菌病毒感染时反而成为了免疫的缺陷。
类似案例还有很多，比如穴居人的IgE抗原是用来对付寄生虫的，而对现代人来说IgE则会引致过敏，比如自身免疫疾病的源头可能和消化系统对疟疾的抵抗力有关，比如人类文明免疫对癌症的无能为力，因为大部分穴居人活不到能得癌症的年龄。所以，人类文明在进化的时候，不可能进化出一个完美无缺的免疫，更多的时候是在“两害之中取其轻”。人类文明长寿的代价是癌症比例的提高，交通便利的代价是病菌的散播加快，而侵犯野生动物生存空间的代价是新型病菌对人类文明的威胁越来越大。
总之，大自然是公平的，当人类文明从发展中获得越来越多的好处的同时，也总会付出相应的代价。
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